Top ▲
Target not currently curated in GtoImmuPdb
Target id: 2059
Nomenclature: leucine rich repeat kinase 2
Abbreviated Name: LRRK2
Gene and Protein Information | ||||||
Species | TM | AA | Chromosomal Location | Gene Symbol | Gene Name | Reference |
Human | - | 2527 | 12q12 | LRRK2 | leucine rich repeat kinase 2 | |
Mouse | - | 2527 | 15 E3 | Lrrk2 | leucine-rich repeat kinase 2 | |
Rat | - | 2526 | 7q35 | Lrrk2 | leucine-rich repeat kinase 2 |
Previous and Unofficial Names |
Park8 | Parkinson disease (autosomal dominant) 8 | ROCO2 | RIPK7 | leucine-rich repeat kinase 2 |
Database Links | |
Alphafold | Q5S007 (Hs), Q5S006 (Mm) |
BRENDA | 2.7.11.1 |
CATH/Gene3D | 1.25.40.20, 2.130.10.10, 3.80.10.10, 1.25.10.10 |
ChEMBL Target | CHEMBL1075104 (Hs), CHEMBL2010622 (Mm) |
Ensembl Gene | ENSG00000188906 (Hs), ENSMUSG00000036273 (Mm), ENSRNOG00000004048 (Rn) |
Entrez Gene | 120892 (Hs), 66725 (Mm), 300160 (Rn) |
Human Protein Atlas | ENSG00000188906 (Hs) |
KEGG Enzyme | 2.7.11.1 |
KEGG Gene | hsa:120892 (Hs), mmu:66725 (Mm), rno:300160 (Rn) |
OMIM | 609007 (Hs) |
Orphanet | ORPHA123301 (Hs) |
Pharos | Q5S007 (Hs) |
RefSeq Nucleotide | NM_198578 (Hs), NM_025730 (Mm), NM_001191789 (Rn) |
RefSeq Protein | NP_940980 (Hs), NP_080006 (Mm), NP_001178718 (Rn) |
SynPHARM | 81932 (in complex with PF-06454589) |
UniProtKB | Q5S007 (Hs), Q5S006 (Mm) |
Wikipedia | LRRK2 (Hs) |
Selected 3D Structures | |||||||||||||
|
|||||||||||||
|
Enzyme Reaction | ||||
|
Download all structure-activity data for this target as a CSV file
Inhibitors | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | View all chemical structures | Click column headers to sort | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Inhibitor Comments | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
EB-42168 (ESCAPE Bio; structure not disclosed as of Aug 2021) is a LRRK2G2019S-selective inhibitor that is one of the compounds in Garofalo et al. (2020) [13]. It was designed to selectively target the pathogenic LRRK2G2019S variant that increases the risk for developing Parkinson's disease, whilst sparing wild-type LRRK2 activity [3]. |
DiscoveRx KINOMEscan® screen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A screen of 72 inhibitors against 456 human kinases. Quantitative data were derived using DiscoveRx KINOMEscan® platform. http://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/kinase-profiling/kinomescan Reference: 6,27 |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | Click column headers to sort | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Target used in screen: LRRK2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Target used in screen: LRRK2(G2019S) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Displaying the top 10 most potent ligands View all ligands in screen » |
EMD Millipore KinaseProfilerTM screen/Reaction Biology Kinase HotspotSM screen | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
A screen profiling 158 kinase inhibitors (Calbiochem Protein Kinase Inhibitor Library I and II, catalogue numbers 539744 and 539745) for their inhibitory activity at 1µM and 10µM against 234 human recombinant kinases using the EMD Millipore KinaseProfilerTM service. A screen profiling the inhibitory activity of 178 commercially available kinase inhibitors at 0.5µM against a panel of 300 recombinant protein kinases using the Reaction Biology Corporation Kinase HotspotSM platform. http://www.millipore.com/techpublications/tech1/pf3036 http://www.reactionbiology.com/webapps/main/pages/kinase.aspx Reference: ...1 |
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Key to terms and symbols | Click column headers to sort | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Target used in screen: nd/LRRK2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Displaying the top 10 most potent ligands View all ligands in screen » |
Immuno Process Associations | ||
|
||
|
||
|
||
|
||
|
Clinically-Relevant Mutations and Pathophysiology | ||||||||||||||
|
General Comments |
Activating (gain-of-function) mutations in LRRK2 are associated with increased risk for familial and sporadic Parkinson's disease (PD) [9-10,26], which supports the rationale of exploring LRRK2 inhbition as a disease-modifying treament for PD neurodegeneration [15,18]. Small molecule LRRK2 inhibitors are in clinical development including DNL201/GNE-0877 (phase 1) [17] and DNL151/BIIB122 (phase 2b) [25]. Other approaches to target LRRK2 include the antisense oligonucleotide BIIB094 (phase 1) to reduce protein expression [30], and experimental PROTACs that promote degradation of the LRRK2 protein [15,21]. |
1. Anastassiadis T, Deacon SW, Devarajan K, Ma H, Peterson JR. (2011) Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol, 29 (11): 1039-45. [PMID:22037377]
2. Barker MD, Liddle J, Atkinson FL, Wilson DM, Dickson MC, Ramirez-Molina C, Lewis H, Davis RP, Somers DO, Neu M et al.. (2018) Discovery of potent and selective Spleen Tyrosine Kinase inhibitors for the topical treatment of inflammatory skin disease. Bioorg Med Chem Lett, 28 (21): 3458-3462. [PMID:30249354]
3. Bright JM, Carlisle HJ, Toda AMA, Murphy M, Molitor TP, Wren P, Andruska KM, Liu E, Barlow C. (2021) Differential Inhibition of LRRK2 in Parkinson's Disease Patient Blood by a G2019S Selective LRRK2 Inhibitor. Mov Disord, 36 (6): 1362-1371. [PMID:33836114]
4. Brightbill HD, Suto E, Blaquiere N, Ramamoorthi N, Sujatha-Bhaskar S, Gogol EB, Castanedo GM, Jackson BT, Kwon YC, Haller S et al.. (2018) NF-κB inducing kinase is a therapeutic target for systemic lupus erythematosus. Nat Commun, 9 (1): 179. [PMID:29330524]
5. Chen H, Chan BK, Drummond J, Estrada AA, Gunzner-Toste J, Liu X, Liu Y, Moffat J, Shore D, Sweeney ZK et al.. (2012) Discovery of selective LRRK2 inhibitors guided by computational analysis and molecular modeling. J Med Chem, 55 (11): 5536-45. [PMID:22591441]
6. Davis MI, Hunt JP, Herrgard S, Ciceri P, Wodicka LM, Pallares G, Hocker M, Treiber DK, Zarrinkar PP. (2011) Comprehensive analysis of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol, 29 (11): 1046-51. [PMID:22037378]
7. Deng J, Lewis PA, Greggio E, Sluch E, Beilina A, Cookson MR. (2008) Structure of the ROC domain from the Parkinson's disease-associated leucine-rich repeat kinase 2 reveals a dimeric GTPase. Proc Natl Acad Sci USA, 105 (5): 1499-504. [PMID:18230735]
8. Deng X, Dzamko N, Prescott A, Davies P, Liu Q, Yang Q, Lee JD, Patricelli MP, Nomanbhoy TK, Alessi DR et al.. (2011) Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2. Nat Chem Biol, 7 (4): 203-5. [PMID:21378983]
9. Domenicale C, Magnabosco S, Morari M. (2023) Modeling Parkinson's disease in LRRK2 rodents. Neuronal Signal, 7 (3): NS20220040. [PMID:37601008]
10. Dou D, Aiken J, Holzbaur ELF. (2023) RAB3 phosphorylation by pathogenic LRRK2 impairs trafficking of synaptic vesicle precursors. bioRxiv,. [PMID:37546777]
11. Estrada AA, Chan BK, Baker-Glenn C, Beresford A, Burdick DJ, Chambers M, Chen H, Dominguez SL, Dotson J, Drummond J et al.. (2014) Discovery of highly potent, selective, and brain-penetrant aminopyrazole leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) small molecule inhibitors. J Med Chem, 57 (3): 921-36. [PMID:24354345]
12. Ferguson FM, Nabet B, Raghavan S, Liu Y, Leggett AL, Kuljanin M, Kalekar RL, Yang A, He S, Wang J et al.. (2020) Discovery of a selective inhibitor of doublecortin like kinase 1. Nat Chem Biol, 16 (6): 635-643. [PMID:32251410]
13. Garofalo AW, Bright J, De Lombaert S, Toda AMA, Zobel K, Andreotti D, Beato C, Bernardi S, Budassi F, Caberlotto L et al.. (2020) Selective Inhibitors of G2019S-LRRK2 Kinase Activity. J Med Chem, 63 (23): 14821-14839. [PMID:33197196]
14. Goodfellow VS, Loweth CJ, Ravula SB, Wiemann T, Nguyen T, Xu Y, Todd DE, Sheppard D, Pollack S, Polesskaya O et al.. (2013) Discovery, synthesis, and characterization of an orally bioavailable, brain penetrant inhibitor of mixed lineage kinase 3. J Med Chem, 56 (20): 8032-48. [PMID:24044867]
15. Hatcher JM, Zwirek M, Sarhan AR, Vatsan PS, Tonelli F, Alessi DR, Davies P, Gray NS. (2023) Development of a highly potent and selective degrader of LRRK2. Bioorg Med Chem Lett, 94: 129449. [PMID:37591317]
16. Henderson JL, Kormos BL, Hayward MM, Coffman KJ, Jasti J, Kurumbail RG, Wager TT, Verhoest PR, Noell GS, Chen Y et al.. (2015) Discovery and Preclinical Profiling of 3-[4-(Morpholin-4-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl]benzonitrile (PF-06447475), a Highly Potent, Selective, Brain Penetrant, and in Vivo Active LRRK2 Kinase Inhibitor. J Med Chem, 58 (1): 419-32. [PMID:25353650]
17. Jennings D, Huntwork-Rodriguez S, Henry AG, Sasaki JC, Meisner R, Diaz D, Solanoy H, Wang X, Negrou E, Bondar VV et al.. (2022) Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson's disease. Sci Transl Med, 14 (648): eabj2658. DOI: 10.1126/scitranslmed.abj2658 [PMID:35675433]
18. Kania E, Long JS, McEwan DG, Welkenhuyzen K, La Rovere R, Luyten T, Halpin J, Lobbestael E, Baekelandt V, Bultynck G et al.. (2023) LRRK2 phosphorylation status and kinase activity regulate (macro)autophagy in a Rab8a/Rab10-dependent manner. Cell Death Dis, 14 (7): 436. [PMID:37454104]
19. Kavanagh ME, Doddareddy MR, Kassiou M. (2013) The development of CNS-active LRRK2 inhibitors using property-directed optimisation. Bioorg Med Chem Lett, 23 (13): 3690-6. [PMID:23721803]
20. Kwiatkowski N, Deng X, Wang J, Tan L, Villa F, Santaguida S, Huang HC, Mitchison T, Musacchio A, Gray N. (2012) Selective aurora kinase inhibitors identified using a taxol-induced checkpoint sensitivity screen. ACS Chem Biol, 7 (1): 185-96. [PMID:21992004]
21. Liu X, Kalogeropulou AF, Domingos S, Makukhin N, Nirujogi RS, Singh F, Shpiro N, Saalfrank A, Sammler E, Ganley IG et al.. (2022) Discovery of XL01126: A Potent, Fast, Cooperative, Selective, Orally Bioavailable, and Blood-Brain Barrier Penetrant PROTAC Degrader of Leucine-Rich Repeat Kinase 2. J Am Chem Soc, 144 (37): 16930-16952. [PMID:36007011]
22. Liu X, Kalogeropulou K, Domingos S, Makukhin N, Nirujogi R, Singh F, Shpiro N, Saalfrank A, Sammler E, Ganley I et al.. (2022) Discovery of XL01126: A Potent, Fast, Cooperative, Selective, Oral bioavailable and Blood Brain Barrier Penetrant PROTAC Degrader of Leucine Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2). chemrxiv, Preprint. DOI: 10.26434/chemrxiv-2022-4gzm0
23. Riggs JR, Elsner J, Cashion D, Robinson D, Tehrani L, Nagy M, Fultz KE, Krishna Narla R, Peng X, Tran T et al.. (2019) Design and Optimization Leading to an Orally Active TTK Protein Kinase Inhibitor with Robust Single Agent Efficacy. J Med Chem, 62 (9): 4401-4410. [PMID:30998356]
24. Scott JD, DeMong DE, Greshock TJ, Basu K, Dai X, Harris J, Hruza A, Li SW, Lin SI, Liu H et al.. (2017) Discovery of a 3-(4-Pyrimidinyl) Indazole (MLi-2), an Orally Available and Selective Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) Inhibitor that Reduces Brain Kinase Activity. J Med Chem, 60 (7): 2983-2992. [PMID:28245354]
25. Thakur G, Kumar V, Lee KW, Won C. (2022) Structural Insights and Development of LRRK2 Inhibitors for Parkinson's Disease in the Last Decade. Genes (Basel), 13 (8). [PMID:36011337]
26. Wang X, Negrou E, Maloney MT, Bondar VV, Andrews SV, Montalban M, Llapashtica C, Maciuca R, Nguyen H, Solanoy H et al.. (2021) Understanding LRRK2 kinase activity in preclinical models and human subjects through quantitative analysis of LRRK2 and pT73 Rab10. Sci Rep, 11 (1): 12900. [PMID:34145320]
27. Wodicka LM, Ciceri P, Davis MI, Hunt JP, Floyd M, Salerno S, Hua XH, Ford JM, Armstrong RC, Zarrinkar PP et al.. (2010) Activation state-dependent binding of small molecule kinase inhibitors: structural insights from biochemistry. Chem Biol, 17 (11): 1241-9. [PMID:21095574]
28. Woodward HL, Innocenti P, Cheung KJ, Hayes A, Roberts J, Henley AT, Faisal A, Mak GW, Box G, Westwood IM et al.. (2018) Introduction of a Methyl Group Curbs Metabolism of Pyrido[3,4- d]pyrimidine Monopolar Spindle 1 (MPS1) Inhibitors and Enables the Discovery of the Phase 1 Clinical Candidate N2-(2-Ethoxy-4-(4-methyl-4 H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl)-6-methyl- N8-neopentylpyrido[3,4- d]pyrimidine-2,8-diamine (BOS172722). J Med Chem, 61 (18): 8226-8240. [PMID:30199249]
29. Yao C, Johnson WM, Gao Y, Wang W, Zhang J, Deak M, Alessi DR, Zhu X, Mieyal JJ, Roder H et al.. (2013) Kinase inhibitors arrest neurodegeneration in cell and C. elegans models of LRRK2 toxicity. Hum Mol Genet, 22 (2): 328-44. [PMID:23065705]
30. Zhao HT, John N, Delic V, Ikeda-Lee K, Kim A, Weihofen A, Swayze EE, Kordasiewicz HB, West AB, Volpicelli-Daley LA. (2017) LRRK2 Antisense Oligonucleotides Ameliorate α-Synuclein Inclusion Formation in a Parkinson's Disease Mouse Model. Mol Ther Nucleic Acids, 8: 508-519. [PMID:28918051]
31. Zhu Y, Ma Y, Zu W, Song J, Wang H, Zhong Y, Li H, Zhang Y, Gao Q, Kong B et al.. (2020) Identification of N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent, and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis. J Med Chem, 63 (13): 6748-6773. [PMID:32479083]
Leucine-rich repeat kinase (LRRK) family: leucine rich repeat kinase 2. Last modified on 12/02/2024. Accessed on 13/12/2024. IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY, https://www.guidetoimmunopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=2059.